A absorção de um agente farmacológico pelo intestino é uma questão muito importante, principalmente em caso de baixa biodisponibilidade oral, uso terapêutico prolongado e valor elevado. Tais agentes continuam sendo subterapêuticos, pois a maior parte da dose nunca chega ao plasma ou a droga só exerce o seu efeito farmacológico em caso de doses muito grandes que podem causar efeitos colaterais graves. Qualquer melhoria significativa na biodisponibilidade reduz a dose e/ou frequência de administração.
Entretanto, a curcumina passa por uma biotransformação no trato GI. Num estudo elegante, Metzler et.al., relataram que "se a curcumina realmente tiver efeitos fora do trato gastrointestinal, tais efeitos podem ser devidos ao metabólitos redutivos da curcumina formados no epitélio intestinal, isto é, hexahidro-curcumina e octahidro-curcumina."1 Portanto, os esforços físicos para modificar a solubilidade da curcumina com excipientes com fosfolipídios, turmerone, ciclodextrinas, etc. pode não oferecer nenhuma benefício terapêutico adicional, incluindo biodisponibilidade. Somente alguns cientistas entenderam esta biotransformação da curcumina e denominaram a curcumina como "Pró-fármaco."2 Na Sabinsa, nós a chamamos de “Pró-Nutriente." Além disso, tal adição de excipientes, apesar de poder melhorar a solubilidade, pode causar bioativação inadequada de curcuminoides no corpo e levar a resultados clínicos inconsistentes.
BioPerine®é um extrato patenteado obtido de frutas de pimenta preta (Piper nigrum) padronizado com no mínimo 95% de piperina, comercializado pela Sabinsa Corporation e usado como intensificador de biodisponibilidade por mais de 20 anos. BioPerine® tem a notável capacidade de aumentar a biodisponibilidade de nutrientes coadministrados. Vários mecanismos de atividade de bio-potencialização do BioPerine® foram propostos:
- BioPerine® modula as enzimas responsáveis por metabolizar substâncias nutricionais
- Estimula a atividade de transportadores de aminoácidos no revestimento intestinal
- / O produto inibe a p-glicoproteína, uma proteína “bomba” que remove as substâncias das células
- Reduz a produção intestinal de ácido glucurónico e reduz a atividade da enzima glucuronil transferase, promovendo assim a entrada de mais substâncias no corpo em sua forma ativa
A suplementação comBioPerine® é capaz de transformar uma substância nutritiva marginalmente efetiva, em altamente efetiva, devido ao aumento da biodisponibilidade e tempo de residência intracelular. Um bom exemplo deste fenômeno é o uso de BioPerine® para aumentar a biodisponibilidade da curcumina, um suplemento com amplos benefícios de saúde sobre as articulações, transtornos inflamatórios, atividade anticancerígena, transtornos metabólicos e infecções.
BioPerine®e curcumina
Há vários estudos que demonstram o aumento efetivo na atividade da curcumina em caso de adição de piperina. A seguir apresentamos alguns exemplos de tais estudos.
A coadministração de curcumina com piperina reduz os níveis totais de colesterol (TC), triglicérides (TG) e colesterol LDL no soro e fígado, além de aumentar os níveis fecais de TC, TG e ácido biliar total em comparação com a administração isolada de curcumina. A curcumina mais piperina também aumentou significativamente os níveis de colesterol HDL3 Além disso, em comparação com a administração de curcumina isolada, a curcumina mais piperina resultou na suprarregulação da atividade e expressão genética da apolipoproteína AI (ApoAI), lecitina colesterol acetiltransferase (LCAT), colesterol 7α-hidroxilase (CYP7A1) e receptor de LDL (LDLR), levando ao aumento da transformação de colesterol em ácido biliar, aumento dos níveis de HDL-C e redução dos níveis de LDL-C. A curcumina evita a formação de cálculos biliares de colesterol induzidos por dieta com alto nível de gordura em ratos, melhorando o fluxo biliar e ativando enzimas antioxidantes do fígado. Um estudo recente demonstrou que a piperina é capaz de aumentar a biodisponibilidade da curcumina e aumentar a sua efetividade na prevenção de cálculos biliares. 4 Curcumina em combinação com BioPerine® demonstrou melhora nos níveis séricos de adiponectina e leptina em pacientes com síndrome metabólica.5 Este estudo cruzado e duplo cego avaliou o efeito do BioPerine® nos níveis plasmáticos de vitamina C coadministrada com medicamento cardiovascular, hidrocloreto de propanolol. A biodisponibilidade da vitamina C aumentou significativamente na presença do BioPerine® mas o nível de propranolol não foi afetado pela suplementação simultânea de 5 mg de BioPerine®. Estes resultados sugerem que a coadministração de BioPerine® ® com suplemento nutricional aumentou os níveis do suplemento sem afetar os níveis do medicamento.6
More than twenty clinical studies on the benefits of curcuminoids BioPerine® combination have been cited.7
BioPerine® é efetivo com dose tão baixa quanto 5 mg/dia
Badmaev, et al. (2000) descobriu o efeito não-específico de bio-intensificação do BioPerine® (5 mg) sobre os níveis plasmáticos da coenzima Q10 num estudo clínico duplo-cego. A biodisponibilidade relativa de 90 mg e 120 mg da coenzima Q10 administrada em experimentos de dose única ou experimentos separados para 14 e 21 dias com placebo ou com 5 mg de BioPerine® foi determinada pela comparação das alterações medidas na concentração plasmática. Os resultados indicam que a suplementação de 120 mg de coenzima Q10 com BioPerine® por 21 dias produziu uma área aproximadamente 30% maior sob a curva de plasma (AUC) que a observada durante a suplementação com Q10 mais placebo.8
Badmaev, et al. (1999) avaliou a efetividade do BioPerine® (5 mg) para melhorar a resposta sérica de betacaroteno (15 mg) durante suplementação oral num estudo cruzado e duplo cego. Os resultados indicaram que a suplementação com betacaroteno e BioPerine>® por 14 dias produziu um aumento de 60% em AUC do betacaroteno sérico em comparação com betacaroteno mais placebo. Os autores sugerem que a resposta sérica melhorada se deve às propriedades termogênicas do BioPerine®.9
Além disso, um estudo detalhado recente em ratos demonstrou que a coadministração de piperina com curcumina resultou em redução seletiva na expressão de UDP-glucuronil transferase (UGT) e sulfotransferases (SULT), um novo mecanismo pelo qual a piperina intensifica a biodisponibilidade da curcumina. Os resultados deste estudo sugerem que as UGTs e SULTs transformam a curcumina em metabólitos biologicamente inativos, e por meio da inibição destas enzimas, a piperina garante a biodisponibilidade da curcumina.10
Segurança do BioPerine®
A pimenta preta contém aproximadamente 5 a 9% de piperina, de acordo com a dissertação de Ph.D. (Página 125 da dissertação de Ph.D submetida em 1984) por Scott Kindell Shore da Universidade de Drexel, Filadélfia, Pensilvânia, EUA. Estima-se que o consumo diário per capita de piperina nos EUA é de 18,0 a 32,3 mg a partir dos dados importados de 1978.11 Portanto, é justificável concluir que o consumo per capita de piperina dos anos 70 até hoje está na faixa de 18,0 a 32,2 mg ou mais.
Desta forma, num período de 35 anos ou mais, milhões de pessoas nos EUA consumiram piperina na faixa de 18,0 a 32,3 mg por dia. Nenhum efeito adverso grave foi relatado durante este período devido ao consumo crônico de piperina na faixa de 18,0 a 32,3 mg/dia. Estes dados são evidência suficiente e excelente para garantir a segurança da piperina a longo prazo.
Também foi relatado que a piperina antagoniza a ação antidiabética da curcumina (PLoS One. 2014 9:e113993). Entretanto, ao ler o artigo cuidadosamente, nota-se que foi usada uma dose extraordinariamente alta de piperina de 40mg/kg em ratos (aproximadamente 400 mg para um humano) em relação à dose recomendada de 13,32 mg/dia.12 12 Portanto, as conclusões derivadas deste estudo sobre os supostos efeitos da piperina podem ser considerados totalmente irracionais, e não são relevantes na dose recomendada de 5 mg de BioPerine®.
Numa circular comercial submetida pela Indena, foi declarado que a piperina “não demonstrou efeito significativo sobre a absorção de curcumina e curcuminóides em geral”, conforme a pesquisa publicada na J Funct. Foods, 2015; 14: 183-191. Este trabalho tem sido mal citado pelo fato de ter avaliado gergelim, ácido ferúlico, naringenina e xanthohumol como adjuvantes para curcumina. Este estudo não analisou a piperina.
O segundo trabalho mencionado pela Indena em sua circular comercial afirma que a piperina influencia a expressão de CYP3A4 por meio de PXR humano (Toxicology and Applied Pharmacology 2013; 272: 96-107). Este trabalho afirma que a piperina pode influenciar a expressão de CYP3A4 "quando a eficiência de absorção ou efeito da primeira passagem do intestino e fígado não são considerados" e "repetido múltiplas vezes." Neste caso, estima-se que a concentração fisiológica de piperina que apresenta influência considerável sobre o CYP3A4 é de 25 µM13. Além disso, os autores do estudo calculam e assumem que a concentração de piperina no sangue pode atingir 25µM em caso de consumo de 359 mg de pimenta (equivalente a 18 a 32,2 mg de piperina se absorvida totalmente a 100%) por dia. Entretanto, estudos farmacocinéticos da piperina relatam que somente 0,1 a 0,25% da dose administrada oralmente foi detectada no fígado após 0,5 a 6 h após a administração.14
Na dose de 5 mg de BioPerine®, recomendada pela Sabinsa, as concentrações fisiológicas nunca devem atingir o nível de 25 µM para inibir as enzimas CYP3A4. Portanto, os resultados do estudo publicado na Toxicology and Applied Pharmacology 2013; 272: 96-107 foram interpretados incorretamente na circular comercial da Indena.
Por que as interações medicamentosas associadas à pimenta não são relatadas na literatura?
A seguir apresentamos a citação integral da página 289 da Toxicology and Applied Pharmacology, 2008; 230:283-289, "uma reversão progressiva e dependente do tempo do tecido P-gp até os níveis basais pode implicar em farmacocinética da droga com o tempo, enquanto uma reversão rápida pode reduzir o impacto da piperina dietética na farmacocinética da droga. O último pode muito bem ser o motivo subjacente da escassez de relatos de interações de drogas associadas a piperina ou pimenta na clínica."."1515 a janela de interação da droga induzida por piperina é muito curta para ter implicação clínica.
Concluindo, podemos afirmar que o BioPerine®, ®, como intensificador de biodisponibilidade, inibe glicuronidases no intestino e desta forma aumenta a biodisponibilidade de nutrientes coadministrados.
Na dose recomendada de 5mg, sem exceder 13,32 mg/dia, a administração oral de BioPerine® tem baixa probabilidade de atingir uma concentração fisiológica capaz de interferir no metabolismo de drogas. Além disso, a curta duração relatada da ação de intensificação de biodisponibilidade do BioPerine® reduz ainda mais a possibilidade de interações entre a droga e o nutriente. Considerando os vários benefícios trazidos pela combinação entre curcuminoides e BioPerine® na ausência de reações adversas relatada, podemos afirmar com segurança que a combinação é efetiva sem efeitos colaterais.
